- 项目名称：
- 非经典“卤代”反应探索：1,2-二卤代烯烃的选择性合成
- 简介：
- 碳–卤键是最常见的有机官能团之一，它们的合成非常重要。本作品发展的非经典“卤代”反应是由过渡金属钯活化炔烃使其发生卤钯化反应，继而和各种亲电试剂反应顺利实现了顺式-或反式-1,2-二卤代烯烃的选择性合成。该方法与钯催化的交叉偶联反应相结合可以选择性地合成多取代烯烃，具有广泛的应用价值。在此基础上，本作品提出了一条抗乳腺癌药物法乐通的“四步法”合成路线。
- 详细介绍：
- 过渡金属催化的碳–碳键或碳–杂原子键形成反应是有机合成的核心领域。在过去几十年里，炔烃的卤钯化反应因为能够一步形成碳–碳键和碳–卤键而被认为是形成碳–碳键或碳–杂原子键最好的方法之一，因此，它引起了许多科研工作者研究兴趣。尽管电子或空间差异显著的炔烃，如末端炔烃、带吸电子基或者存在配位基团的炔烃，在卤钯化反应方面已经取得了很大的进展，但是不对称炔烃的卤钯化反应仍然面临着巨大的挑战...(查看更多)。在我们对卤钯化反应的系列研究中，我们首次发现了一个钯催化的炔卤的卤烯丙基化反应，在此基础上，我们实现了区域和立体选择性合成 1,2-二卤-1,4-二烯化合物。
结果与讨论
为了对卤代炔烃的烯丙基卤化反应进行探索，首先选择苯乙炔溴
（1a）和溴丙烯（2a）作为反应物，用5 mol%的 Pd(OAc)2作催化剂，THF作溶剂，在室温下搅拌30 min后反应完全，得到产率为76%的 E-式产物3aa（气相 E/Z =98/2）。这个结果鼓励我们对反应条件进行深入研究，表1对反应结果作出了总结。
Table 1 反应条件优化a
Entry PdX2 Solvent LiBr
(equiv.) Yield
(%)b E/Zc
1 Pd(OAc)2 THF / 76 98/2
2 Pd(OAc)2 DMF / 70 23/77
3 Pd(OAc)2 MeCN / 60 42/58
4 Pd(OAc)2 toluene / 84 >98/2
5 Pd(OAc)2 CH2Cl2 / 85 >98/2
6 PdCl2 CH2Cl2 / 79 >98/2
7 PdBr2 CH2Cl2 / 82 >98/2
8 Pd(OAc)2 CH2Cl2 1.0 86 97/3
9 Pd(OAc)2 DMF 1.0 60 16/84
10 Pd(OAc)2 HOAc 1.0 73 5/95
11 Pd(OAc)2 HOAc 2.0 80 <3/97
12 Pd(OAc)2 HOAc 5.0 74 <2/98
a Reaction conditions: 1a (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol) and Pd catalyst (0.025 mmol) in 2 mL of solvent at 23 oC. b Isolated yields. c Determined by GC.
我们首先对反应溶剂进行了研究。极性溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）有利于得到Z-式异构体，非极性溶剂如甲苯、CH2Cl2 则能够显著地提高产率和立体选择性（entries 4 and 5, Table 1）。接着以 CH2Cl2作溶剂，对其他的钯催化剂，如PdBr2和PdCl2,进行了选择。但是，反应产率有所降低（entries 5 and 6, Table 1）。最后，我们选择了5mol%的Pd(OAc)2作催化剂，CH2Cl2作溶剂为进行顺式烯丙基卤化反应的最佳反应条件A。
众所周知，在卤离子的存在下，卤钯化反应可能朝着反式加成的方向进行，于是，我们希望能够通过加入卤素得到(Z)-3aa。在溶剂 DMF中加入1.0当量的LiBr后，反应对Z式异构体的选择性从77%增加到了84%（entries 2-9, Table1）。用HOAc作溶剂，则能够使反应对(Z)-3aa的选择性进一步提高到95%(entry10, Table1)。虽然增加LiBr 的用量的确能够提高选择性，但是当加入5.0当量的LiBr作为添加剂时则会得到1a的共聚产物而降低产率（entries 11 and 12, Table 1）。烯丙基卤化产物(E)-3aa和(Z)-3aa的立体化学由NOE得到证实，并与相关文献报道相符。因此，我们选取5mol%的Pd(OAc)2为催化剂，HOAc为溶剂，2.0当量的卤化锂为添加剂作为标准反应条件B来进行反式烯丙基卤化产物的合成。
Table 2 反应适用范围a
Entry 1 R X Cond. 3 Yield (%)b E/Zc
1 1a Ph Br A (E)-3aa 85 >98/2
2 1a Ph Br B (Z)-3aa 80 <3/97
3 1b Ph Cl A (E)-3ba 83 >98/2
4 1b Ph Cl B (Z)-3ba 81 <2/98
5 1c TBSO(CH2)2 Br A (E)-3ca 65 >98/2
6 1c TBSO(CH2)2 Br B (Z)-3ca 62 <2/98
7 1d TBSO(CH2)2 Cl A (E)-3da 84 >98/2
8c 1d TBSO(CH2)2 Cl B (Z)-3da 68 <2/98
9 1e CH2OAc Br A (E)-3ea 62 >98/2
10 1f C9H19 Br A (E)-3fa 86 >98/2
11 1g 1-cyclohexenyl Br A (E)-3ga 66 >98/2
12 1h p-OMe-C6H4 Br A (E)-3ha 78 >98/2
13 1i p-Cl-C6H4 Br A (E)-3ia 76 >98/2
14 1j
Br A (E)-3ja 91 >98/2
a Cond. A = 1 (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol) and Pd(OAc)2 (0.025 mmol) in 2 mL of CH2Cl2 at 23 oC; cond. B = 1 (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol) and LiBr (1.0 mmol) in 2 mL of HOAc at 23 oC. b Isolated yields. c Determined by GC.
在选择了最佳反应条件之后，我们对烯丙基卤化反应的适用范围进行了研究。如表2所示，在钯催化的烯丙基溴的反应中，炔基溴和炔基氯都是很好的反应原料。例如，苯乙炔氯（1b）和2a进行反应在条件A时以83%的产率高选择性（E/Z > 98/2）的得到(E)-3ba，在最佳反应条件B下以81%的产率得到(Z)-3ba（entries 3 and 4, Table
2）。常见保护基团，如叔丁基二甲基硅基（TBS）和乙酰基（Ac）在
该反应条件下可以被保留（entries 5-9, Table 2）。脂肪炔卤化物也能很好地进行反应。一级和二级烷基取代的溴化炔1f和1g可以通过同样的反应分别以86%和66%的产率得到(E)-3fa 和(E)-3ga（entries 12-14, Table 2）。
Table 3 取代的烯丙基卤素的反应a
a Cond. A = 1 (0.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol) and 2 (0.75 mmol) in 2 mL of CH2Cl2 at 23 oC; cond. B = 1 (0.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol), 2 (0.75 mmol) and LiBr or LiCl (1.0 mmol) in 2 mL of HOAc at 23 oC. b Isolated yields. c The ratio of 1E/1Z. d The ratio of 4E/4Z.
各种取代的烯丙基卤素反应情况见表3。烯丙基氯（2b）能够与许多炔卤化物反应得到相应的1,2-二卤-1,4-二烯产物（entries 1-8, Table 3）。2-甲基取代的烯丙基氯化物能够分别以83%和72%的产率得到(E)-3bc和(Z)-3bc（entries 9 and 10, Table 3），有趣的是，用2-氯取代的烯丙基氯化物反应则得到产率只有39%的(E)-3bd（entry 11, Table 3）。
反应结果的巨大差异说明了亲电试剂的电子效应对该反应的影响：烯丙基卤素电子密度越大，则进行卤钯化反应的活性越大。对于二级烯丙基氯，如3-氯-1-庚烯得到产率为67%的烯丙基溴化物3ae，其中异构体E:Z为50:50（entry 12, Table 3）。含有一个分子内碳碳双键的烯丙基卤化物，如丁烯基溴2f和肉桂基溴2g，不能得到目标产物。
因此，我们已经找到了一种非常实用的、高效的并且具有广泛适用范围的1,2二卤- (E)-或(Z)- 1,4二烯的合成方法。尽管1,2-二卤烯烃是很好的有机合成原料，但是尚没有很好的合成这类化合物的方法。通过炔烃的亲电卤化反应能够较为容易地合成反式-1,2-二卤代烯烃，而顺式-1,2-二卤烯烃的合成方法却很有限，尤其是不同卤代的顺式产物（Scheme 1）。但是，通过最佳条件A和B，我们能够区域和立体选择性地合成反式和顺式-1,2-二卤-1,4-二烯。此外，1, 2-二卤-1,4-烯烃还是合成具有确定空间结构的四取代烯烃的有用中间体。进一步的研究有望为四取代烯烃的合成提供有效方法。
Scheme 1
对于该反应，我们提出了如下可能的反应机理，如Scheme 2所示。
Scheme 2 Proposed Mechanism for the Haloallylation of Alkynyl Halides
在没有卤离子存在下，炔卤1通过顺式插入Pd-X键形成了烯基钯中间体IA。因为与碳链或者是芳环相比，卤素原子的空间位阻更小，所以这步反应具有很好的区域选择性。然后，IA和烯丙基卤化物通过碳钯化反应形成了烷基钯中间体IIA，紧接着发生β-杂原子消除形成顺式烯丙基卤化产物(E)-3，并且重新生成钯催化剂（Path A, Scheme 2）。
另一方面，在极性溶剂中过量的卤化物会通过类似SN2类型的反应去进攻二价钯活化的炔卤化物，形成反式卤钯化产物IB。紧接着，经过相同的碳钯化-β-杂原子消除序列形成了反式的卤钯化产物(Z)-3（Path B, Scheme 2）。
结论
本文通过过渡金属催化剂活化炔烃使其接受卤离子的进攻而实现新型“卤代”反应，在此基础上实现了1,2-二卤代烯烃的选择性合成。而且，该反应首次实现富电子炔烃区域和立体选择性卤钯化反应，是卤钯化反应研究的一个重要突破。
更重要的是，传统的卤代反应因为采用液溴、氯气等强腐蚀性和毒性的试剂而受到了较大的限制，本文发展的非经典“卤代”反应采用催化量得过渡金属为催化剂，廉价易得的卤代盐为原料，避免了卤素等环境不友好化学试剂的使用，操作简单、符合节能减排和绿色化学的发展趋势，具有广泛的运用前景。
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