主办单位: 共青团中央   中国科协   教育部   中国社会科学院   全国学联  

承办单位: 贵州大学     

基本信息

项目名称:
抗糖尿病PDE9A抑制剂的发现研究
小类:
生命科学
简介:
糖尿病防治是人类面临的一个重大健康课题,寻找新型抗糖尿病药物非常重要。PDE9A抑制剂被证实具有降低血糖的作用。但目前的PDE9A抑制剂存在选择性较低的问题,还没有此类化合物被批准进入临床研究。为解决这一问题,本文采用计算机辅助药物分子设计技术,基于靶标蛋白酶PDE9A的三维晶体结构进行合理化的药物分子设计,并通过有机化合合成和生物活性测定,以期发现具有更高活性更高选择性的PDE9A抑制剂。
详细介绍:
糖尿病防治是人类面临的一个重大健康课题,传统的磺酰脲类以及双胍类口服降糖药的疗效有限,并且易导致胰岛素耐受,因此寻找新型抗糖尿病药物就显得非常重要。磷酸二酯酶9A(PDE9A)于1998年被确证为抗糖尿病的新靶点,该酶的抑制剂被证实具有降低血糖的作用,并且可以降低胰岛素耐受的发生。迄今为止,有近20个研究PDE9A抑制剂用于治疗糖尿病和阿尔采默氏症等疾病潜在用途的报道,其中抑...(查看更多)

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  • 抗糖尿病PDE9A抑制剂的发现研究
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作品专业信息

撰写目的和基本思路

目的:PDE9A抑制剂近期被确证具有抗糖尿病的作用。但由于研究时间较短,抑制剂存在着各种问题,目前还没有此类药物进入临床应用。本文利用计算机辅助药物设计的方法对该靶标进行研究,以期获得性质更优的新型抑制剂。 思路:1)采用多种计算机辅助药物分子设计技术,合理化设计一批小分子抑制剂;2)有机合成,得到小分子实体化合物;3)构建靶PDE9A的纯化体系及其抑制剂活性测试体系,用于新抑制剂的活性评价。

科学性、先进性及独特之处

科学:本文采用基于靶标蛋白结构的药物设计技术,由于其快速有效的特点,被广泛用于改进抑制剂对靶蛋白的亲和力和选择性。 先进:PDE9A被确证为治疗糖尿病的新靶标,但其抑制剂由于低选择性至今未进入临床。本文设计出活性和选择性更高的PDE9A抑制剂,为PDE9A特异性抑制剂的设计提供理论依据。 独特:本作品所设计合成的化合物为全新化合物,数据库筛选得到的化合物首次被发现与PDE9A有着良好作用力。

应用价值和现实意义

相对于拜耳公司专利化合物BAY73-6691,本实验所设计的分子(LW15)和靶标蛋白PDE9A具有更强的结合力,并且选择性测试表明其对于PDE9A有着良好的选择性,是潜在的抗糖尿病PDE9A抑制剂。本文的研究结果,为研究和设计新PDE9A抑制剂,提供了理论依据。

学术论文摘要

目的: 糖尿病防治是人类面临的一个重大健康课题, PDE9A抑制剂被证实具有抗2型糖尿病作用。但其现有抑制剂的选择达不到要求,还没有此类化合物进入临床。本文采用计算机辅助药物分子设计技术,基于靶标PDE9A三维晶体结构进行合理化的药物设计,提高抑制剂分子的活性及选择性。方法:1)采用多种计算机辅助药物分子设计技术,合理化设计一批小分子抑制剂;2)构建PDE9A的纯化体系及其抑制剂...(查看更多)

获奖情况

2010年12月,挑战杯中山大学校赛一等奖,最佳表现奖。 2011年04月,挑战杯广东省省赛二等奖。

鉴定结果

结果真实可靠

参考文献

[1]Case DA, Darden TA, Cheatham III, TE, et al. AMBER 10, University of California, San Francisco,2008. [2]Frisch MJ, Trucks GW, Schlegel HB, et al. Gaussian 03, Revision E.01, Gaussian, Inc....(查看更多)

同类课题研究水平概述

1998年,靶标磷酸二酯酶PDE9A被Fisher等人发现。2003年,辉瑞公司(Pfizer)通过对小鼠进行基因敲除研究证实了PDE9A抑制剂可以起到治疗糖尿病的作用,并报到了第1个PDE9A抑制剂的先导化合物。但是这些化合物的选择性较差。随后,2005年拜耳公司(Bayer)报道了第1个PDE9A选择性抑制剂BAY73-6691。迄今为止,有近20个研究PDE9A抑制剂用...(查看更多)
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